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右美托咪定对肺损伤作用的研究进展

时间:2018-04-08  来源:实用医学  作者:

  OLV是一种比较常用的呼吸管理方法,然而在临床中,这种非生的通气方法往往会引起急性肺损伤(acute,ALI)的发生。在OLV过程中,患者开胸侧的肺脏在一定的时间内会处于完全萎陷状态,造成肺内血管收缩,通气血流比值降低。同时,低通气状态也会造成肺部细胞发生缺氧性损伤。不仅如此,在OLV结束后,缺氧组织在得到恢复血供后会进一步加剧细胞的损伤,炎性细胞因子、氧基和中性粒细胞因子在这个缺血再灌注损伤过程中扮演了重要的角色。v4w医家园

  除此之外,肺部缺血和缺氧还可能会造成肺泡Ⅱ型细胞损伤,从而造成肺部水肿和损伤。右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是一种新型α2肾上腺素能受体(α2-R)激动剂,它能够高效且地与α2受体结合从而产生显著的镇痛、镇静、阻滞交感神经、抗焦虑等药物作用效果,因而广泛应用于围术期麻醉、重症监护病房中。同时,DEX也是一种镇静药物,有研究表明,DEX产生的镇静效果与人体自然睡眠的效果具有高度的相似性,且对呼吸系统影响较小。v4w医家园

  近年来,国内外的文献报道中都提示,在基础实验研究及临床试验中,DEX对肺脏器官具有作用,且可通过抗交感、细胞凋亡、氧化应激及炎性反应等多种途径对其他重要脏器如脑、心脏、肾脏、肝脏等发挥作用。近年来,DEX对肺脏的机制研究和临床试验都取得了许多新的发现与新的进展,但对DEX研究取得的新进展的总结还是缺乏的。在本文中,笔者将就针对近年来DEX在肺脏作用机制及临床研究中所取得的进展作一综述,以期为临床工作提供参考。v4w医家园

  既往研究表明,在多种脏器功能障碍中,AKt信号通发挥了重要的作用。AKt信号通的活化程度与ALI的发生发展呈负相关,这可能是由于AKt信号通的激活了细胞的凋亡的发生。相似的发展关系也在大鼠ALI模型中得到验证,在对大鼠实施缺血/再灌注后,肺组织中的MDA和MPO的含量明显增加,同时炎症因子的表达也增高,随着DEX的处理干预,肺组织中的MDA和MPO的含量有下调作用,且大鼠肺组织中的p-Akt蛋白也下调,表明DEX可通过炎症因子在肺组织的表达发挥抗炎作用,且Akt在DEX肺损伤中炎症反应过程上发挥了一定调控作用。v4w医家园

  因此,笔者推测,DEX通过激活α2受体使其下游Akt信号通活化,增高肺组织胞内p-Akt的表达,从而细胞损伤凋亡,是其在肺损伤中发挥作用的重要机制之一。v4w医家园

  在机体的炎症反应中,IL-1β、TNF-α被视为的启动因子。在ALI中,血清IL-1β在早期即可出现升高的趋势,使下游炎症瀑布反应启动,从而使多种炎症刺激因子分泌,这对ALI在临床中的发生和发展具有重要的作用。在临床实验中,通过观察DEX对食道癌患者围术期单肺通气过程中炎性反应及氧化应激的影响。研究发现,单肺通气组患者的血清TNF-α以及IL-1β水平显著高于单肺通气联合DEX治疗组高,且单肺通气未干预组单肺通气后直至术毕MDA升高,SOD降低,表明发生了氧化应激损伤,但右美托咪定干预组与未干预组比较,MDA有降低,SOD有升高,表明DEX降低了机体的氧化应激程度,减轻了肺组织的缺血再灌注损伤,具有一定的肺作用。v4w医家园

  此外,生物机体在受到各种不利因素刺激的时候,会产生具有高活性的如活性氧基(ROS)和活性氮基(RNS),这些都会较正常的生理状况多。在氧化程度超过了生物体其本身对氧化物的清除能力时候,就会导致氧化与抗氧化反映的失调,这最后会导致中性粒细胞(PMN)炎性浸润,细胞内蛋白酶分泌的增多,造成机体的组织的损伤。在中性粒细胞中,MPO含量的增高与中性粒细胞在局部组织中的趋化聚集程度具有正向的关联联系,并与组织中的ROS水平上升存在密切的相关性。v4w医家园

  既往研究结果显示,在ALI的肺组织中,氧基大量产生,从而使肺细胞的损伤程度明显加重,而作为基产生程度的可靠指标丙二醛则大量产生。研究发现,DEX可降低机体中环氧合酶-2、巨噬细胞类性蛋白-2、前列腺素-2的浓度,降低髓过氧化物酶(MPO)的活性,从而产生抗氧基的作用效果。在研究中研究人员还发现,DEX治疗组的黄嘌呤氧化酶、MPO、丙二醛水平等肺组织匀浆中提示氧化应激损伤程度的指标水平与对照组相比,低于对照组。可见,在ALI中,DEX的作用还包括抗氧化应激的作用。v4w医家园

  在组织损伤中,中性粒细胞的活化水平对病程的发展起到了重要的作用。在肺组织损伤中,PMN受到黏附、趋化因子的作用而发生大量的聚集和激活,进而弹性蛋白酶、活性氧家族、基质金属蛋白酶等多种因子对肺实质细胞造成直接损伤,基底膜的完整,使其通透性增加,造成肺水肿的发生。在近期的研究中,有学者采用DEX对撞击性肺损伤后的大鼠进行干预处理,研究其对大鼠血清IL-1β以及TNF-α的影响,研究结果提示,采用1.0μg/(kg·h)DEX对撞击伤后的大鼠进行干预后,通过病理切片观察到其肺组织中PMN浸润明显降低,肺的通透性以及肺水肿的症状得到明显改善,同时生化分析结果也显示,DEX干预可降低组织中IL-1β、TNF-α等炎症因子的。v4w医家园

  肺巨噬细胞的作用包括抗肿瘤、抗感染、免疫调节等。在肺部感染的发生以及发展过程中,肺巨噬细胞活力降低是影响炎症消退延迟以及肺部感染进展反应的主要因素之一。在肺部炎症反应状态下,巨噬细胞的功能状态与机体正常状态相比具有较大的变化,主要包括肾上腺素受体密度增加,巨噬细胞的过度激活、巨噬细胞活力对炎症反应具有显著的控制作用。在脓毒血症患者中,巨噬细胞的免疫功能出现明显降低,从而使肺巨噬细胞的功能失调以及凋亡明显增加。v4w医家园

  既往研究中,有学者采用腹腔注射脂多糖(LPS)5mg/kg的方法制备小鼠内毒素性急性肺损伤模型,实验组采用腹腔注射40μg/kg的DEX对内毒素引起的肺损伤进行处理,结果显示肺组织的炎性细胞的表达水平以及iNOS表达量出现下降的趋势,提示DEX可减轻小鼠内毒素引起的急性肺损伤。综上所述,DEX对肺损伤具有显著的作用,但其在作用的机制是复杂的。v4w医家园

  DEX可能通过直接炎症的发生和抗氧化应激而对肺组织进行;或者通过抗的作用中性粒细胞的活化和凝集间接产生抗炎、抗氧化应激的作用从而使肺组织的炎症反应得到明显减轻,肺通透性得到;DEX还可能是通过调控肺单核巨噬细胞活化对肺组织进行。总而言之,DEX在肺损伤的机制研究中还有待更多的科研工作者进行更深入的发掘。v4w医家园

  CPB进行低温麻醉时,机体承受低温、血液稀释、非搏动性灌注、麻醉减浅等外及内的急剧变化,从而会出现强烈的应激反应。在行CPB术时进行麻醉,集体可能会出现MAP升高、SVR增加等临床现象。因此,在CPB期间,需要采用血管活性药物、加深麻醉等措施来对外周阻力进行调节,使重要脏器得到。而在CPB后,肺部并发症的发生情况是患者的术后恢复水平或者死亡情况的主因素。v4w医家园

  CPB相关性肺损伤的的临床主要表现为换气以及通能出现障碍,换能障碍的表现主要为性低氧血症及动脉血氧分压降低,通能障碍的主要表现为气道阻力升高以及肺性降低,症状较重者可出现急性呼吸窘迫综合征,严重者甚至可出现急性呼吸衰竭,病死率可达15%~50%。有临床研究显示,在CPB术中持续泵注DEX,能够维持血流动力学稳定,可增强巨噬细胞活性和抗细胞凋亡的作用,并可保持自然杀伤细胞的活性,降低血液中IL-6、TNF-α的水平,使炎症反应得到,从而达到降低肺损伤的作用。v4w医家园

  近年来,许多研究结果显示,不恰当实施机械通气,则会使肺部原有的损伤加重,导致VILI的发生,并由此导致肺内炎症介质表达增高,导致炎症反应综合征的发生。有研究结果显示,机械通气可导致大鼠肺部发生不同程度的水肿、炎症反应以及损伤,而DEX具有炎症反应及氧化应激反应,可使肺W/D比值下降,肺水清除率增高,肺组织炎性因子表达水平降低,提示DEX减轻了大鼠呼吸机相关性肺损伤。v4w医家园

  既往研究发现,采用与DEX对急性肺挫伤患者进行对照治疗,结果显示DEX对患者机械通气的作用显著优于对照组,DEX治疗组接受机械通气治疗后出现肺损伤的发生率明显低于治疗组。另有研究表明,对大鼠腹腔注射脂多糖致急性肺损伤模型,采用DEX处理,大鼠急性肺损伤程度有所改善,有一定的急性肺作用。有研究学者针对临床腹膜后腔镜手术,气腹充气及放气过程可诱发腹部内脏器官缺血再灌注损伤的情况,研究采用DEX进行干预,结果表明DEX可在一定程度上减轻气腹造成的氧化应激损伤及炎症反应,从而减轻腔镜气腹诱发的急性肺损伤。但对于减轻肺损伤的程度尚有待研究,对于其他腹腔镜手术的效果,还需要进一步大样本的临床观察。v4w医家园

  随着胸外科现代技术的发展,手术中各种因素造成的围术期急性肺损伤(ALI),已日益引起临床麻醉医生的重视,术中肺缺血-再灌注损伤、肺组织的切除、术中、输血、补液、麻醉通气方式等因素均会导致肺损伤发生。故胸科手术围术期积极的临床预防干预,对尽量避免或减少肺损伤发生意义重大。v4w医家园

  刘敏肖等选取60例食管中段癌患者作为研究对象,随机进行分组,分为对照未处理组和DEX实验组,两组患者的麻醉方式相同,DEX组采用1μg/kgDEX在麻醉实施前10min给予静脉泵注,并在手术持续过程中进行持续泵注,研究结果显示,两组患者麻醉各时点的BIS值、SpO2、MAP相比,差异均不具有统计学意义;而在对照组血清中,IL-6、TNF-α、IL-8的水平浓度显著高于DEX组。提示DEX在手术患者中具有抗炎症的作用。等对40例食管癌根治术患者进行了干预研究,结果提示DEX能够降低机体内IL-6、TNF-α、一氧化氮、丙二醛的水平,并促进超氧化物歧化酶活化,从而通过抗氧化应激的途径对肺脏的生理功能进行了。v4w医家园

  综上所述,DEX在肺损伤中的作用已经在大量的临床研究中得到了。基础实验研究提示,DEX对肺脏的机制或许是多样且连续的,包括氧化应激、抗交感神经、PMN的活化和聚集、抗炎性反应等。多年来,大多数研究都集中于性肺通气策略的研究,这对临床单肺通气技术的进展有很大的贡献。然而,目前对于单肺通气造成肺部损伤的性药物的研究是较为缺乏。DEX对肺损伤的作用将对该药物在临床中的研究价值得到有力推动,使其临床应用价值得到提高,为在临床实践中患者肺部提供了有利的选择。与此同时,更多针对DEX在肺损伤中的机制和临床试验仍需广大的科研工作者进行更加深入的探索。v4w医家园

  来源:龚拯,栗俊,李雷,钟玉玲,黄爱兰.右美托咪定对肺损伤作用的研究进展[J].实用医学,2017,33(17):2963-2965.v4w医家园

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